TAMPA – Cada vez más, pacientes y políticos exigen una "cura" para el cáncer. Sin embargo, controlar la enfermedad puede terminar siendo una mejor estrategia que esforzarse por curarla.
Hace un siglo, el premio Nobel alemán Paul Ehrlich introdujo el concepto de "balas mágicas", compuestos diseñados para identificar y matar células tumorosas u organismos causantes de enfermedades sin afectar las células anormales. El éxito de los antibióticos 50 años después pareció validar su idea. Tan influyentes han sido los triunfos de la medicina sobre las bacterias que la "guerra contra el cáncer" sigue emprendiéndose bajo el supuesto de que algún día se encontrarán balas mágicas si la búsqueda es lo suficientemente profunda y diligente.
No obstante, lo que se ha aprendido al tratar especies exóticas, en combinación con modelos matemáticos recientes de la dinámica evolutiva de los tumores, indica que tal vez sea imposible erradicar la mayoría de los cánceres. Más aún, tratar de hacerlo podría empeorar el problema.
En 1854, año en que nació Ehrlich, se observó por primera vez la polilla de la col en Illinois. Dentro de cinco décadas, se había propagado por toda Norteamérica. Hoy infesta el continente americano, Europa, Asia y Australia. Los intentos de erradicarla utilizando sustancias químicas funcionaron sólo a medias. A finales de los años 80, los biólogos encontraron variedades que eran resistentes a todos los insecticidas conocidos.
Así, los agricultores abandonaron sus esfuerzos por eliminar la polilla. En lugar de ello, hoy la mayoría sólo aplica insecticidas cuando la infestación supera cierto nivel de umbral, con el objetivo de producir una cosecha sostenible y satisfactoria. Bajo la etiqueta de "control integrado de plagas", en la actualidad es posible controlar con éxito cientos de especies intensivas mediante estrategias que restringen el crecimiento poblacional de las plagas pero no intentan erradicadas.
La habilidad de las células tumorosas de adaptarse a una amplia variedad de condiciones ambientales, incluidas las sustancias químicas tóxicas, es similar a las capacidades evolutivas demostradas por las plagas de los cultivos y otras especies invasivas. Como en el caso de la polilla de la col, es poco común la erradicación exitosa de células cancerosas diseminadas. Sin embargo, a pesar del poco éxito, el objetivo típico en la terapia anticáncer sigue siendo similar al de los tratamientos antimicrobianos: eliminar todas las células tumorosas que se pueda, en el supuesto de que en el mejor de los casos esto curará la enfermedad y, en el peor, se mantendrá al paciente con vida tanto tiempo como sea posible.
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Algunos tipos de cáncer -por ejemplo el linfoma de Hodgkin, el cáncer testicular y la leucemia mieloide aguda- se pueden curar de manera consistente a través de una quimioterapia agresiva. Pero estas células malignas parecen tener una respuesta particularmente alta al "tratamiento". Tal como las especies invasivas se adaptan a los pesticidas, la mayoría de las células cancerosas se adaptan a las terapias. De hecho, los paralelos entre células cancerosas y especies invasivas sugieren que los principios de una terapia anticáncer exitosa deberían basarse no en las balas mágicas sino en la dinámica evolutiva de la ecología aplicada.
Estudios recientes sugieren que los esfuerzos por eliminar los diferentes tipos de cáncer pueden en realidad acelerar la resistencia y la reaparición de tumores, reduciendo así las posibilidades de supervivencia del paciente. La razón se encuentra en un componente de la biología de los tumores que por lo común no se estudia: el costo de la resistencia al tratamiento.
Las células cancerosas pagan un precio cuando desarrollan resistencia a la quimioterapia. Por ejemplo, para enfrentar las drogas tóxicas, una célula cancerosa puede aumentar su velocidad de reparación del ADN, o bombear la droga activamente por toda la membrana de la célula. En las terapias focalizadas, en que las drogas interfieren con la señalización molecular necesaria para la proliferación y supervivencia, una célula podría adaptarse activando o siguiendo caminos alternativos. Todas estas estrategias hacen uso de energía que, de otro modo, estaría disponible para la invasión de tejidos no cancerosos o la proliferación, reduciendo así la aptitud de la célula.
Mientras más complejos y costosos sean los mecanismos que se utilicen, en peor estado quedará la población resistente. Numerosas observaciones apoyan la idea de que las células cancerosas pagan un precio por la resistencia. Por lo general, las células que en cultivos de laboratorio son resistentes a la quimioterapia pierden su resistencia cuando se quitan las sustancias químicas. Las células de cáncer de pulmón que son resistentes a la quimioterapia con gemcitabina se reproducen menos y son menos invasivas y mótiles que sus contrapartes sensibles a las drogas.
Aunque normalmente es posible encontrar formas resistentes en tumores que aún no han sido expuestos al tratamiento, por lo general ocurren en pequeñas cantidades. Esto sugiere que las células resistentes no están tan debilitadas como para que las células sensibles a las drogas las superen completamente, sino que se esfuerzan por proliferar cuando están presentes ambos tipos.
Nuestros modelos muestran que, en ausencia de una terapia, las células cancerosas que no han desarrollado resistencia proliferarán a expensas de las células resistentes más debilitadas. Cuando se utilizan terapias agresivas y se elimina una gran cantidad de células sensibles, los tipos resistentes pueden proliferar sin limitaciones. Esto significa que la aplicación de altas dosis de quimioterapia en realidad podría aumentar la probabilidad de que un tumor deje de responder a la continuación de la terapia.
De modo que, al igual que el uso sensato de pesticidas puede controlar las especies invasivas, una estrategia terapéutica diseñada para mantener un volumen de tumor estable y tolerable podría mejorar las perspectivas de supervivencia del paciente, al permitir que las células sensibles supriman el crecimiento de las resistentes.
Para probar esta idea, tratamos un cáncer humano a los ovarios, desarrollado en ratones, con quimioterapia convencional de altas dosis. El cáncer retrocedió rápidamente, pero luego volvió a avanzar y mató al ratón. Sin embargo, cuando tratamos al ratón con una dosis de droga que se ajustaba continuamente para mantener estable el volumen del tumor, los animales sobrevivieron por un período de tiempo más largo, a pesar de que no se curó la enfermedad.
Para desarrollar terapias que mantengan una masa tumoral estable en lugar de erradicar todas las células cancerosas se requerirá una estrategia que vaya más allá de los efectos citotóxicos inmediatos de un tratamiento dado. Los investigadores deberán establecer los mecanismos mediante los cuales las células cancerosas desarrollan resistencia y cuáles son los costos que deben pagar por ello. También tendrán que comprender la dinámica evolutiva de las poblaciones resistentes y diseñar estrategias para suprimir o aprovechar las características adaptadas.
Por supuesto, los investigadores del cáncer no deberían abandonar su búsqueda de terapias cada vez más eficaces, e incluso una cura. Sin embargo, puede que sea tiempo de temperar nuestra búsqueda de balas mágicas y reconocer la fría realidad de la dinámica evolutiva de Darwin. Es posible que el objetivo de la medicina de una victoria gloriosa sobre cáncer deba ceder ante la aceptación de que lo mejor que se puede lograr es un punto de precaria estabilidad.
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TAMPA – Cada vez más, pacientes y políticos exigen una "cura" para el cáncer. Sin embargo, controlar la enfermedad puede terminar siendo una mejor estrategia que esforzarse por curarla.
Hace un siglo, el premio Nobel alemán Paul Ehrlich introdujo el concepto de "balas mágicas", compuestos diseñados para identificar y matar células tumorosas u organismos causantes de enfermedades sin afectar las células anormales. El éxito de los antibióticos 50 años después pareció validar su idea. Tan influyentes han sido los triunfos de la medicina sobre las bacterias que la "guerra contra el cáncer" sigue emprendiéndose bajo el supuesto de que algún día se encontrarán balas mágicas si la búsqueda es lo suficientemente profunda y diligente.
No obstante, lo que se ha aprendido al tratar especies exóticas, en combinación con modelos matemáticos recientes de la dinámica evolutiva de los tumores, indica que tal vez sea imposible erradicar la mayoría de los cánceres. Más aún, tratar de hacerlo podría empeorar el problema.
En 1854, año en que nació Ehrlich, se observó por primera vez la polilla de la col en Illinois. Dentro de cinco décadas, se había propagado por toda Norteamérica. Hoy infesta el continente americano, Europa, Asia y Australia. Los intentos de erradicarla utilizando sustancias químicas funcionaron sólo a medias. A finales de los años 80, los biólogos encontraron variedades que eran resistentes a todos los insecticidas conocidos.
Así, los agricultores abandonaron sus esfuerzos por eliminar la polilla. En lugar de ello, hoy la mayoría sólo aplica insecticidas cuando la infestación supera cierto nivel de umbral, con el objetivo de producir una cosecha sostenible y satisfactoria. Bajo la etiqueta de "control integrado de plagas", en la actualidad es posible controlar con éxito cientos de especies intensivas mediante estrategias que restringen el crecimiento poblacional de las plagas pero no intentan erradicadas.
La habilidad de las células tumorosas de adaptarse a una amplia variedad de condiciones ambientales, incluidas las sustancias químicas tóxicas, es similar a las capacidades evolutivas demostradas por las plagas de los cultivos y otras especies invasivas. Como en el caso de la polilla de la col, es poco común la erradicación exitosa de células cancerosas diseminadas. Sin embargo, a pesar del poco éxito, el objetivo típico en la terapia anticáncer sigue siendo similar al de los tratamientos antimicrobianos: eliminar todas las células tumorosas que se pueda, en el supuesto de que en el mejor de los casos esto curará la enfermedad y, en el peor, se mantendrá al paciente con vida tanto tiempo como sea posible.
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Algunos tipos de cáncer -por ejemplo el linfoma de Hodgkin, el cáncer testicular y la leucemia mieloide aguda- se pueden curar de manera consistente a través de una quimioterapia agresiva. Pero estas células malignas parecen tener una respuesta particularmente alta al "tratamiento". Tal como las especies invasivas se adaptan a los pesticidas, la mayoría de las células cancerosas se adaptan a las terapias. De hecho, los paralelos entre células cancerosas y especies invasivas sugieren que los principios de una terapia anticáncer exitosa deberían basarse no en las balas mágicas sino en la dinámica evolutiva de la ecología aplicada.
Estudios recientes sugieren que los esfuerzos por eliminar los diferentes tipos de cáncer pueden en realidad acelerar la resistencia y la reaparición de tumores, reduciendo así las posibilidades de supervivencia del paciente. La razón se encuentra en un componente de la biología de los tumores que por lo común no se estudia: el costo de la resistencia al tratamiento.
Las células cancerosas pagan un precio cuando desarrollan resistencia a la quimioterapia. Por ejemplo, para enfrentar las drogas tóxicas, una célula cancerosa puede aumentar su velocidad de reparación del ADN, o bombear la droga activamente por toda la membrana de la célula. En las terapias focalizadas, en que las drogas interfieren con la señalización molecular necesaria para la proliferación y supervivencia, una célula podría adaptarse activando o siguiendo caminos alternativos. Todas estas estrategias hacen uso de energía que, de otro modo, estaría disponible para la invasión de tejidos no cancerosos o la proliferación, reduciendo así la aptitud de la célula.
Mientras más complejos y costosos sean los mecanismos que se utilicen, en peor estado quedará la población resistente. Numerosas observaciones apoyan la idea de que las células cancerosas pagan un precio por la resistencia. Por lo general, las células que en cultivos de laboratorio son resistentes a la quimioterapia pierden su resistencia cuando se quitan las sustancias químicas. Las células de cáncer de pulmón que son resistentes a la quimioterapia con gemcitabina se reproducen menos y son menos invasivas y mótiles que sus contrapartes sensibles a las drogas.
Aunque normalmente es posible encontrar formas resistentes en tumores que aún no han sido expuestos al tratamiento, por lo general ocurren en pequeñas cantidades. Esto sugiere que las células resistentes no están tan debilitadas como para que las células sensibles a las drogas las superen completamente, sino que se esfuerzan por proliferar cuando están presentes ambos tipos.
Nuestros modelos muestran que, en ausencia de una terapia, las células cancerosas que no han desarrollado resistencia proliferarán a expensas de las células resistentes más debilitadas. Cuando se utilizan terapias agresivas y se elimina una gran cantidad de células sensibles, los tipos resistentes pueden proliferar sin limitaciones. Esto significa que la aplicación de altas dosis de quimioterapia en realidad podría aumentar la probabilidad de que un tumor deje de responder a la continuación de la terapia.
De modo que, al igual que el uso sensato de pesticidas puede controlar las especies invasivas, una estrategia terapéutica diseñada para mantener un volumen de tumor estable y tolerable podría mejorar las perspectivas de supervivencia del paciente, al permitir que las células sensibles supriman el crecimiento de las resistentes.
Para probar esta idea, tratamos un cáncer humano a los ovarios, desarrollado en ratones, con quimioterapia convencional de altas dosis. El cáncer retrocedió rápidamente, pero luego volvió a avanzar y mató al ratón. Sin embargo, cuando tratamos al ratón con una dosis de droga que se ajustaba continuamente para mantener estable el volumen del tumor, los animales sobrevivieron por un período de tiempo más largo, a pesar de que no se curó la enfermedad.
Para desarrollar terapias que mantengan una masa tumoral estable en lugar de erradicar todas las células cancerosas se requerirá una estrategia que vaya más allá de los efectos citotóxicos inmediatos de un tratamiento dado. Los investigadores deberán establecer los mecanismos mediante los cuales las células cancerosas desarrollan resistencia y cuáles son los costos que deben pagar por ello. También tendrán que comprender la dinámica evolutiva de las poblaciones resistentes y diseñar estrategias para suprimir o aprovechar las características adaptadas.
Por supuesto, los investigadores del cáncer no deberían abandonar su búsqueda de terapias cada vez más eficaces, e incluso una cura. Sin embargo, puede que sea tiempo de temperar nuestra búsqueda de balas mágicas y reconocer la fría realidad de la dinámica evolutiva de Darwin. Es posible que el objetivo de la medicina de una victoria gloriosa sobre cáncer deba ceder ante la aceptación de que lo mejor que se puede lograr es un punto de precaria estabilidad.