TAMPA – Patienten und Politiker fordern zunehmend ein „Heilmittel” für Krebs. Allerdings könnte sich die Kontrolle der Krankheit als bessere Strategie erweisen, als die Jagd nach einem Heilmittel.
Vor einem Jahrhundert stellte der deutsche Nobelpreisträger Paul Ehrlich sein Konzept der „magischen Kugeln“ vor – Substanzen, die so zusammengestellt sind, dass sie Tumorzellen oder krankheitserregende Keime ins Visier nehmen und abtöten, ohne normale Körperzellen zu beeinträchtigen. Der Erfolg der Antibiotika fünfzig Jahre später schien Ehrlichs Idee zu bestätigen. Die Siege der Medizin über Bakterien waren von so großem Einfluss, dass der „Krieg gegen den Krebs“ immer noch von der Annahme ausgeht, dass eines Tages magische Kugeln gegen Krebszellen zur Verfügung stehen werden, wenn die Suche danach nur intelligent und gewissenhaft genug durchgeführt wird.
Jedoch weisen gewisse Erkenntnisse aus dem Umgang mit exotischen Arten sowie jüngste mathematische Modelle der evolutionären Dynamik eines Tumors darauf hin, dass die vollständige Vernichtung der meisten Tumorarten unmöglich sein könnte. Auch schon ein entsprechender Versuch kann das Problem womöglich verschärfen.
In Ehrlichs Geburtsjahr 1854 wurde im US-Bundesstaat Illinois erstmals die Kohlschabe beobachtet. Innerhalb von fünf Jahrzehnten breitete sie sich über ganz Nordamerika aus. Heutzutage ist sie am ganzen amerikanischen Kontinent, in Europa, Asien und Australien zu finden. Ausrottungsversuche mit Chemikalien funktionierten nur vorübergehend. In den späten 1980er Jahren fanden Biologen Stämme, die gegen alle bekannten Insektizide resistent waren.
Die Landwirte stellten ihre Bemühungen zur Ausrottung der Kohlschabe ein. Stattdessen wenden sie heute Insektizide nur an, wenn der Befall einen gewissen Schwellenwert überschreitet. So soll das Ziel einer nachhaltigen und zufrieden stellenden Ernte erreicht werden. Unter dem Banner des „integrierten Schädlingsmanagements” werden heute hunderte invasive Arten erfolgreich unter Kontrolle gehalten. Die dabei angewandten Strategien zielen darauf ab, das zahlenmäßige Wachstum der Schädlinge zu beschränken, sie aber nicht ganz auszurotten.
Die Fähigkeit von Tumorzellen, sich an ein breites Spektrum von Umweltbedingungen, einschließlich giftiger Chemikalien, anzupassen, erinnert an die evolutionären Fähigkeiten der Ernteschädlinge und anderer invasiver Arten. Wie im Fall der Kohlschabe gelingt auch die vollständige Vernichtung verstreuter Krebszellen selten. Aber trotz des mangelnden Erfolgs in dieser Hinsicht, ist das Ziel der Krebstherapie immer noch gleich wie bei antimikrobiellen Therapien – nämlich die Abtötung von so vielen Tumorzellen wie möglich unter der Annahme, dass dies die Krankheit bestenfalls heilt und schlechtestenfalls den Patienten so lang wie möglich am Leben erhält.
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Manche Krebsarten wie beispielsweise das Hodgkin-Lymphom, Hodenkrebs und die akute myeloische Leukämie können unter Anwendung aggressiver Chemotherapien durchwegs geheilt werden. Allerdings scheinen diese bösartigen Zellen besonders auf die „Behandlung“ anzusprechen. Ebenso wie sich invasive Arten an Pestizide anpassen, gelingt dies auch den meisten Krebszellen hinsichtlich der Therapien. Tatsächlich deuten die Parallelen zwischen Krebszellen und invasiven Arten darauf hin, dass die Prinzipien einer erfolgreichen Krebstherapie nicht in den magischen Kugeln der Mikrobiologie zu finden sind, sondern in der evolutionären Dynamik angewandter Ökologie.
Aus jüngsten Forschungsergebnissen geht hervor, dass Bestrebungen zur Eliminierung des Krebsgeschwürs das Entstehen einer Resistenz und das erneute Auftreten des Tumors sogar beschleunigen könnten und damit die Überlebenschancen der Patienten verringern. Der Grund dafür liegt in einem Teilbereich der Tumorbiologie, der gewöhnlich nicht untersucht wird: Der Preis der Behandlungsresistenz.
Krebszellen bezahlen einen Preis, wenn sie eine Resistenz gegenüber der Chemotherapie entwickeln. Um beispielsweise mit toxischen Medikamenten fertig zu werden, kann eine Krebszelle ihre DNA-Reparaturrate erhöhen oder das Medikament aktiv durch die Zellmembran aus der Zelle befördern. Im Falle zielgerichteter Therapien, wo Medikamente auf molekulare Signalwege einwirken, die für Vermehrung und Überleben notwendig sind, kann sich eine Zelle durch Aktivierung oder Verfolgung alternativer Möglichkeiten anpassen. Alle diese Strategien verbrauchen Energie, die andernfalls für das Eindringen in krebsfreies Gewebe oder die Zellvermehrung aufgewendet würde. Solcherart wird die Leistungsfähigkeit der Zelle vermindert.
Je komplexer und aufwändiger der angewandte Mechanismus, desto weniger leistungsfähig die verbleibenden resistenten Zellen. Dass Krebszellen einen Preis für die Resistenz bezahlen, wird durch verschiedene Beobachtungen unterstützt. Gegen Chemotherapie resistente Zellen aus Laborkulturen verlieren diese Resistenz typischerweise, wenn die Substanzen nicht mehr verabreicht werden. Gegen das Chemotherapeutikum Gemcitabin resistente Lungenkrebszellen sind weniger proliferativ, invasiv und beweglich als ihre auf Medikamente ansprechenden Gegenstücke.
Obwohl resistente Formen gewöhnlich in Tumoren vorkommen, die noch keiner Behandlung unterlagen, sind sie dort in kleinerer Anzahl vorhanden. Dies deutet darauf hin, dass resistente Zellen in ihrer Leistungsfähigkeit noch nicht so eingeschränkt sind, um sich von medikamentenempfänglichen Zellen vollständig verdrängen zu lassen, aber sie kämpfen um ihre Vermehrung, wenn beide Zelltypen präsent sind.
Unsere Modelle zeigen, dass nicht resistente Krebszellen bei fehlender Therapie auf Kosten der weniger leistungsfähigen resistenten Zellen wuchern. Wird nun eine große Zahl der auf Medikamente ansprechenden Zellen etwa durch aggressive Therapien abgetötet, können sich die resistenten Zellen ungehindert vermehren. Dies bedeutet, dass eine hoch dosierte Chemotherapie womöglich die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass der Tumor auf weitere Therapien nicht mehr anspricht.
Ebenso wie der vorsichtige Einsatz von Pestiziden also invasive Arten unter Kontrolle bringen kann, ist es möglich, durch eine therapeutische Strategie zur Aufrechterhaltung eines stabilen, tolerablen Tumorvolumens die Überlebenschancen eines Patienten zu verbessern, indem man es den auf Medikamente ansprechenden Zellen ermöglicht, das Wachstum der resistenten Zellen zu unterdrücken.
Um dieses Konzept zu testen, behandelten wir einen in Mäusen gezüchteten menschlichen Eierstockkrebs mit einer konventionellen hoch dosierten Chemotherapie. Das Krebsgeschwür wurde rasch kleiner, trat aber erneut auf und die Mäuse starben. Wenn wir die Mäuse allerdings mit einer Medikamentendosis behandelten, die fortlaufend angepasst wurde, um ein stabiles Tumorvolumen zu erhalten, überlebten die Tiere längere Zeit, obwohl sie nicht geheilt waren.
Die Konzeption von Therapien, die darauf abzielen, ein stabiles Tumorvolumen aufrechtzuerhalten und nicht alle Krebszellen zu eliminieren, wird eine Strategie erfordern, die über den unmittelbaren zytotoxischen Effekt einer Behandlung hinausgeht. Die Forscher werden die Mechanismen finden müssen, aufgrund derer Krebszellen ihre Resistenz entwickeln und die Frage beantworten, welchen Preis die Zellen dafür bezahlen. Man wird die evolutionäre Dynamik resistenter Populationen verstehen und Strategien ausarbeiten müssen, um die Anpassungsmerkmale zu unterdrücken oder auszunützen.
Selbstverständlich darf die Krebsforschung nicht aufhören, nach immer wirksameren Krebstherapien oder sogar Heilmitteln zu forschen. Aber es könnte an der Zeit sein, unsere Suche nach den magischen Kugeln zurückzuschrauben und die nüchterne Realität der evolutionären Dynamik Darwins anzuerkennen. Das Ziel der Medizin eines glorreichen Sieges über den Krebs könnte der Einsicht weichen müssen, dass eine unsichere Pattsituation das Beste ist, was erreicht werden kann.
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TAMPA – Patienten und Politiker fordern zunehmend ein „Heilmittel” für Krebs. Allerdings könnte sich die Kontrolle der Krankheit als bessere Strategie erweisen, als die Jagd nach einem Heilmittel.
Vor einem Jahrhundert stellte der deutsche Nobelpreisträger Paul Ehrlich sein Konzept der „magischen Kugeln“ vor – Substanzen, die so zusammengestellt sind, dass sie Tumorzellen oder krankheitserregende Keime ins Visier nehmen und abtöten, ohne normale Körperzellen zu beeinträchtigen. Der Erfolg der Antibiotika fünfzig Jahre später schien Ehrlichs Idee zu bestätigen. Die Siege der Medizin über Bakterien waren von so großem Einfluss, dass der „Krieg gegen den Krebs“ immer noch von der Annahme ausgeht, dass eines Tages magische Kugeln gegen Krebszellen zur Verfügung stehen werden, wenn die Suche danach nur intelligent und gewissenhaft genug durchgeführt wird.
Jedoch weisen gewisse Erkenntnisse aus dem Umgang mit exotischen Arten sowie jüngste mathematische Modelle der evolutionären Dynamik eines Tumors darauf hin, dass die vollständige Vernichtung der meisten Tumorarten unmöglich sein könnte. Auch schon ein entsprechender Versuch kann das Problem womöglich verschärfen.
In Ehrlichs Geburtsjahr 1854 wurde im US-Bundesstaat Illinois erstmals die Kohlschabe beobachtet. Innerhalb von fünf Jahrzehnten breitete sie sich über ganz Nordamerika aus. Heutzutage ist sie am ganzen amerikanischen Kontinent, in Europa, Asien und Australien zu finden. Ausrottungsversuche mit Chemikalien funktionierten nur vorübergehend. In den späten 1980er Jahren fanden Biologen Stämme, die gegen alle bekannten Insektizide resistent waren.
Die Landwirte stellten ihre Bemühungen zur Ausrottung der Kohlschabe ein. Stattdessen wenden sie heute Insektizide nur an, wenn der Befall einen gewissen Schwellenwert überschreitet. So soll das Ziel einer nachhaltigen und zufrieden stellenden Ernte erreicht werden. Unter dem Banner des „integrierten Schädlingsmanagements” werden heute hunderte invasive Arten erfolgreich unter Kontrolle gehalten. Die dabei angewandten Strategien zielen darauf ab, das zahlenmäßige Wachstum der Schädlinge zu beschränken, sie aber nicht ganz auszurotten.
Die Fähigkeit von Tumorzellen, sich an ein breites Spektrum von Umweltbedingungen, einschließlich giftiger Chemikalien, anzupassen, erinnert an die evolutionären Fähigkeiten der Ernteschädlinge und anderer invasiver Arten. Wie im Fall der Kohlschabe gelingt auch die vollständige Vernichtung verstreuter Krebszellen selten. Aber trotz des mangelnden Erfolgs in dieser Hinsicht, ist das Ziel der Krebstherapie immer noch gleich wie bei antimikrobiellen Therapien – nämlich die Abtötung von so vielen Tumorzellen wie möglich unter der Annahme, dass dies die Krankheit bestenfalls heilt und schlechtestenfalls den Patienten so lang wie möglich am Leben erhält.
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Aus jüngsten Forschungsergebnissen geht hervor, dass Bestrebungen zur Eliminierung des Krebsgeschwürs das Entstehen einer Resistenz und das erneute Auftreten des Tumors sogar beschleunigen könnten und damit die Überlebenschancen der Patienten verringern. Der Grund dafür liegt in einem Teilbereich der Tumorbiologie, der gewöhnlich nicht untersucht wird: Der Preis der Behandlungsresistenz.
Krebszellen bezahlen einen Preis, wenn sie eine Resistenz gegenüber der Chemotherapie entwickeln. Um beispielsweise mit toxischen Medikamenten fertig zu werden, kann eine Krebszelle ihre DNA-Reparaturrate erhöhen oder das Medikament aktiv durch die Zellmembran aus der Zelle befördern. Im Falle zielgerichteter Therapien, wo Medikamente auf molekulare Signalwege einwirken, die für Vermehrung und Überleben notwendig sind, kann sich eine Zelle durch Aktivierung oder Verfolgung alternativer Möglichkeiten anpassen. Alle diese Strategien verbrauchen Energie, die andernfalls für das Eindringen in krebsfreies Gewebe oder die Zellvermehrung aufgewendet würde. Solcherart wird die Leistungsfähigkeit der Zelle vermindert.
Je komplexer und aufwändiger der angewandte Mechanismus, desto weniger leistungsfähig die verbleibenden resistenten Zellen. Dass Krebszellen einen Preis für die Resistenz bezahlen, wird durch verschiedene Beobachtungen unterstützt. Gegen Chemotherapie resistente Zellen aus Laborkulturen verlieren diese Resistenz typischerweise, wenn die Substanzen nicht mehr verabreicht werden. Gegen das Chemotherapeutikum Gemcitabin resistente Lungenkrebszellen sind weniger proliferativ, invasiv und beweglich als ihre auf Medikamente ansprechenden Gegenstücke.
Obwohl resistente Formen gewöhnlich in Tumoren vorkommen, die noch keiner Behandlung unterlagen, sind sie dort in kleinerer Anzahl vorhanden. Dies deutet darauf hin, dass resistente Zellen in ihrer Leistungsfähigkeit noch nicht so eingeschränkt sind, um sich von medikamentenempfänglichen Zellen vollständig verdrängen zu lassen, aber sie kämpfen um ihre Vermehrung, wenn beide Zelltypen präsent sind.
Unsere Modelle zeigen, dass nicht resistente Krebszellen bei fehlender Therapie auf Kosten der weniger leistungsfähigen resistenten Zellen wuchern. Wird nun eine große Zahl der auf Medikamente ansprechenden Zellen etwa durch aggressive Therapien abgetötet, können sich die resistenten Zellen ungehindert vermehren. Dies bedeutet, dass eine hoch dosierte Chemotherapie womöglich die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass der Tumor auf weitere Therapien nicht mehr anspricht.
Ebenso wie der vorsichtige Einsatz von Pestiziden also invasive Arten unter Kontrolle bringen kann, ist es möglich, durch eine therapeutische Strategie zur Aufrechterhaltung eines stabilen, tolerablen Tumorvolumens die Überlebenschancen eines Patienten zu verbessern, indem man es den auf Medikamente ansprechenden Zellen ermöglicht, das Wachstum der resistenten Zellen zu unterdrücken.
Um dieses Konzept zu testen, behandelten wir einen in Mäusen gezüchteten menschlichen Eierstockkrebs mit einer konventionellen hoch dosierten Chemotherapie. Das Krebsgeschwür wurde rasch kleiner, trat aber erneut auf und die Mäuse starben. Wenn wir die Mäuse allerdings mit einer Medikamentendosis behandelten, die fortlaufend angepasst wurde, um ein stabiles Tumorvolumen zu erhalten, überlebten die Tiere längere Zeit, obwohl sie nicht geheilt waren.
Die Konzeption von Therapien, die darauf abzielen, ein stabiles Tumorvolumen aufrechtzuerhalten und nicht alle Krebszellen zu eliminieren, wird eine Strategie erfordern, die über den unmittelbaren zytotoxischen Effekt einer Behandlung hinausgeht. Die Forscher werden die Mechanismen finden müssen, aufgrund derer Krebszellen ihre Resistenz entwickeln und die Frage beantworten, welchen Preis die Zellen dafür bezahlen. Man wird die evolutionäre Dynamik resistenter Populationen verstehen und Strategien ausarbeiten müssen, um die Anpassungsmerkmale zu unterdrücken oder auszunützen.
Selbstverständlich darf die Krebsforschung nicht aufhören, nach immer wirksameren Krebstherapien oder sogar Heilmitteln zu forschen. Aber es könnte an der Zeit sein, unsere Suche nach den magischen Kugeln zurückzuschrauben und die nüchterne Realität der evolutionären Dynamik Darwins anzuerkennen. Das Ziel der Medizin eines glorreichen Sieges über den Krebs könnte der Einsicht weichen müssen, dass eine unsichere Pattsituation das Beste ist, was erreicht werden kann.